Três linhas terapêuticas em desenvolvimento — inibidores de SGLT2, finerenona e agonistas do receptor de GLP-1 — foram destaque no 37º Congresso Nacional da Fundação da Sociedade Espanhola de Diabetes (FSED), realizado de 15 a 17 de abril, em Sevilha, Espanha.
David Cherney, PhD, professor do Departamento de Medicina da Universidade de Toronto, em Toronto, Canadá, e pesquisador sênior do Toronto General Hospital Research Institute, proferiu a palestra de abertura na reunião anual da FSED sobre o manejo da doença renal e cardiovascular no diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Cherney, um dos principais investigadores clínicos da área, revisou os avanços farmacológicos em curso e defendeu que o arsenal terapêutico para o DM1 se aproxime daquele disponível para os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
Ele abriu a apresentação observando que “enquanto no DM2 dispomos atualmente de quatro pilares farmacológicos estabelecidos para retardar a progressão da doença renal crônica — bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, inibidores de SGLT2, antagonistas não esteroidais do receptor mineralocorticoide e agonistas do receptor de GLP-1 — no DM1, o único tratamento com evidências robustas continua sendo o bloqueio do eixo renina-angiotensina, estabelecido com o ensaio do captopril em 1993”. “Portanto, passamos quase 30 anos sem avanços”, disse Cherney, lembrando que o ensaio do alopurinol voltado à redução do ácido úrico — o único ensaio relevante desde então — produziu resultados neutros por volta de 2020.
Essa lacuna reflete os desafios metodológicos de estudar uma doença rara — e um subgrupo ainda mais raro, com nefropatia clinicamente significativa. “Nunca teremos um ensaio com 5.000 pacientes em DM1 com albuminúria elevada. Simplesmente não há centros nem pacientes em número suficiente”, reconheceu, defendendo que desfechos intermediários — particularmente as reduções na albuminúria e a inclinação do declínio da taxa de filtração glomerular (TFG) — sejam aceitos como bases regulatórias válidas para novas indicações.
Inibidores de SGLT2: o Ensaio Sugar and Salt
Cherney observou que a fisiologia renal dos inibidores de SGLT2 é essencialmente a mesma no diabetes tipo 1 e no DM2: ao potencializar o feedback tubuloglomerular, reduzem a hiperfiltração glomerular por meio da constrição da arteríola aferente, com benefícios sobre a albuminúria e a função renal demonstrados em modelos animais e em estudos mecanísticos em humanos. No entanto, os programas clínicos anteriores de sotagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina — que foram desenhados em torno de desfechos glicêmicos — não obtiveram aprovação regulatória para o DM1 porque triplicaram aproximadamente o risco de cetoacidose diabética em comparação com placebo.
Para superar esse obstáculo, a equipe de Cherney está liderando o ensaio Sugar and Salt, que avalia a sotagliflozina — um inibidor duplo de SGLT1/SGLT2 — em pacientes com DM1 e nefropatia moderada a avançada, definida por TFG de 20-60 mL/min/1,73 m² e razão albumina-creatinina urinária (RAC) de pelo menos 100 mg/g. Os investigadores postulam que, nessa população, o efeito glicosúrico — e, portanto, o risco de cetoacidose diabética — será mínimo, enquanto o benefício hemodinâmico renal do fármaco se manterá intacto. O desfecho primário do ensaio é a TFG medida após um período de washout subsequente a três anos de tratamento — um desfecho recentemente endossado como válido pela FDA.
O estudo já recrutou mais de dois terços dos pacientes em mais de 20 centros no Canadá e nos Estados Unidos.
Finerenona no DM1
O segundo foco foi o antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticoide finerenona, cuja eficácia no DM2 foi estabelecida nos ensaios FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD, com redução de 23% no desfecho renal primário composto e redução de aproximadamente 30% na albuminúria.
Cherney apresentou os resultados do ensaio FINE-ONE, recentemente publicado no The New England Journal of Medicine e previamente apresentado na reunião da American Society of Nephrology (ASN). O desfecho primário foi a redução da albuminúria em 6 meses. O FINE-ONE demonstrou redução média da RAC de 28% em comparação com placebo, com redução média de 25% sustentada durante o tratamento. Cherney classificou esse achado como “clinicamente relevante”, observando que “reduções da RAC de 25%-30% ou mais estão fortemente associadas a menor progressão a longo prazo para insuficiência renal”. Quando o medicamento foi suspenso, a albuminúria apresentou rebote de cerca de 10%, sugerindo uma contribuição hemodinâmica para o mecanismo, além dos efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos, explicou.
Do ponto de vista da segurança, o aumento absoluto de hipercalemia que levou à descontinuação do medicamento foi de 1%-2%, comparável às taxas observadas nos ensaios em DM2 e muito abaixo dos 15%-20% historicamente observados com a espironolactona.
Cherney chamou esses resultados de “o primeiro avanço real em nefrologia para o DM1” e disse que já está considerando o uso compassivo da finerenona para pacientes com albuminúria significativa que não dispõem de outras opções terapêuticas.
Agonistas do Receptor de GLP-1: do Ensaio FLOW ao DM1
A terceira linha terapêutica foi a dos agonistas do receptor de GLP-1, área que Cherney descreveu como “extraordinariamente dinâmica”. Ele revisou os achados do ensaio FLOW — o único ensaio com desfecho primário renal avaliando semaglutida subcutânea no DM2 — que foi interrompido precocemente por eficácia e apresentado na primavera de 2024: redução de 24% no desfecho renal primário composto, preservação da função renal em 1,16 mL/min por ano, redução de 18% nos eventos cardiovasculares adversos maiores e redução na mortalidade por todas as causas. No Canadá, a indicação para doença renal crônica foi aprovada no verão de 2025.
Para explorar os mecanismos, Cherney descreveu o subestudo mecanístico REMODEL, que inclui BOLD MRI, biópsias renais seriadas e múltiplos biomarcadores. Os resultados secundários apresentados na ASN mostraram reduções na gordura perirrenal (25%) e na gordura do seio renal (13%), diminuição no índice de resistividade da artéria renal, estabilização da rigidez cortical renal (um marcador de fibrose), redução de 40% na albuminúria e evidências de reprogramação endotelial com supressão de genes de estresse metabólico e de assinaturas de células natural killer no interstício tubular. O ensaio SMART, em 106 pacientes não diabéticos, também demonstrou redução de 52% na albuminúria com semaglutida em altas doses, reforçando um efeito renal intrínseco do medicamento, independente da glicose.
Em relação ao DM1, Cherney anunciou o estudo piloto REMODEL T1D, um ensaio mecanístico de 6 meses com semaglutida em pacientes com DM1 e nefropatia (categorias de albuminúria A2-A3 e TFG ≥ 30 mL/min/1,73 m²), com quase dois terços dos pacientes já randomizados. Seus resultados determinarão se os mecanismos de proteção renal são reproduzidos nessa população e orientarão o desenho de um ensaio maior.
Ele também apresentou o ensaio AQUATICA, que avaliará o agonista duplo do GLP-1 e do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) CT-868 em 600 pacientes com DM1.
Um Horizonte de Transformação
Cherney encerrou enfatizando que “a nefrologia diabética no DM2, com a adição de cada nova classe de medicamento, vem reduzindo progressivamente a inclinação do declínio da TFG, a ponto de muitos pacientes agora alcançarem estabilidade renal e poderem retornar ao acompanhamento na atenção primária”. O desafio agora é reproduzir essa transformação no DM1. “Os mecanismos são os mesmos; a fisiologia é a mesma. O que nos falta são os ensaios concluídos”, concluiu.
Na discussão subsequente, Cherney destacou o nível de albuminúria como “o principal fator de estratificação e enriquecimento para os ensaios” e o risco cardiovascular como “uma segunda dimensão de seleção que tem sido insuficientemente explorada no DM1”.
Referências
- Navarro R. New trials offer hope for type 1 diabetic kidney disease [Internet]. New York: Medscape; 2026 maio 7 [citado 2026 maio 8]. Disponível em: https://www.medscape.com/viewarticle/new-trials-offer-hope-type-1-diabetic-kidney-disease-2026a1000eqz
- Navarro R. Panorama esperanzador para la nefropatía diabética en diabetes tipo 1 [Internet]. Madrid: El Médico Interactivo; 2026 abr 16 [citado 2026 maio 8]. Disponível em: https://elmedicointeractivo.com/panorama-esperanzador-para-nefropatia-diabetica-en-diabetes-tipo-1/
