Um marco promissor na luta contra a hipertensão arterial pulmonar (HAP) foi revelado por um estudo clínico de fase 3, o ZENITH, que investigou a eficácia e segurança do sotatercept em pacientes de alto risco. A HAP é uma doença progressiva e potencialmente fatal, caracterizada pela remodelação vascular pulmonar, que leva à insuficiência do ventrículo direito e, em última instância, à morte. Embora as terapias existentes tenham demonstrado atrasar a progressão da doença, muitas vezes se concentram em deterioração funcional em vez de eventos graves como morte ou transplante pulmonar. Sotatercept, um inibidor da sinalização de activina, representa uma nova abordagem terapêutica ao visar diretamente a remodelação vascular pulmonar, uma das características patobiológicas centrais da HAP.
O estudo ZENITH, financiado pela Merck Sharp and Dohme, randomizou 172 pacientes (86 em cada grupo, sotatercept e placebo) com HAP avançada (Classe Funcional III ou IV da OMS) e alto risco de morte (escore de risco REVEAL Lite 2 ≥9) que já estavam recebendo a dose máxima tolerada da terapia de base. O desfecho primário foi um composto de morte por qualquer causa, transplante pulmonar ou hospitalização (≥24 horas) por piora da HAP, avaliado em uma análise de tempo até o primeiro evento.
Os resultados provisórios, que levaram à interrupção precoce do estudo por eficácia, foram extraordinários. Apenas 15 pacientes (17,4%) no grupo do sotatercept experimentaram pelo menos um evento do desfecho primário, em comparação com 47 pacientes (54,7%) no grupo do placebo. Isso se traduziu em uma notável redução de 76% no risco desses eventos compostos com o sotatercept (razão de risco, 0,24; IC 95%, 0,13 a 0,43; P<0,001). Detalhes específicos dos eventos revelam que a morte por qualquer causa ocorreu em 7 pacientes (8,1%) no grupo do sotatercept versus 13 (15,1%) no grupo do placebo, transplante pulmonar em 1 (1,2%) versus 6 (7,0%), e hospitalização por piora da HAP em 8 (9,3%) versus 43 (50,0%) pacientes.
O perfil de segurança do sotatercept foi, em geral, consistente com ensaios anteriores. Embora eventos adversos como epistaxe (44,2% vs. 9,3%), telangiectasia (25,6% vs. 3,5%) e sangramento gengival (10,5% vs. 2,3%) tenham sido mais frequentes no grupo do sotatercept, a incidência de eventos adversos graves, eventos que levaram à descontinuação do tratamento ou eventos que levaram à morte foi menor no grupo do sotatercept.
A interrupção precoce do estudo devido à eficácia é um evento raro e impactante em ensaios clínicos de HAP, o que sublinha a magnitude do benefício observado com o sotatercept. Ao focar em desfechos clínicos maiores, o estudo ZENITH se diferencia de ensaios anteriores, fornecendo evidências robustas de que o sotatercept pode reduzir significativamente o risco de eventos graves, mesmo em uma população de pacientes que já estava intensamente tratada.
Esta descoberta representa um avanço empolgante para pacientes com HAP avançada e de alto risco. No entanto, com a interrupção precoce, a avaliação a longo prazo da segurança e eficácia foi limitada. Além disso, como a hospitalização por piora da HAP foi o componente mais comum do desfecho primário, e a população do estudo foi enriquecida com pacientes de alto risco, como esses resultados se traduzirão para pacientes com doença menos grave? Quais serão as implicações a longo prazo desse tratamento inovador na qualidade de vida e na sobrevida dos pacientes? O que mais aprenderemos sobre o sotatercept à medida que os estudos de acompanhamento, como o SOTERIA, forem concluídos?
Referência
Autor: Dr Marcelo Tavares – Cardiologista e Ecocardiografista
CRM Nº 9932 | RQE Nº 5331 (Ecocardiografia) | RQE Nº 5330 (Cardiologia)
Pós-doutor em cardiologia pelo Incor/USP, Dr. Marcelo é professor de semiologia na UFPB e editor-chefe da Cardiovascular Imaging.
Membro do Advisory Board Médico DrHub
