A semaglutida, agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1), já ocupa posição relevante no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade, com benefícios cardiovasculares e renais bem estabelecidos. Evidências recentes, entretanto, têm ampliado a investigação sobre seus possíveis efeitos no sistema nervoso central.
Um novo estudo publicado na revista Neurology encontrou uma associação entre o início do tratamento com semaglutida e menor incidência de crises epilépticas ou epilepsia de início na vida adulta em pessoas com diabetes tipo 2. A redução foi observada tanto em comparação com os inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) quanto com outros medicamentos redutores da glicose.[1]
Os resultados são relevantes para endocrinologistas e neurologistas, mas devem ser interpretados com cautela: trata-se de uma análise observacional, que não permite concluir que a semaglutida previna crises epilépticas ou deva ser utilizada como tratamento antiepiléptico.
Estudo Simulou as Condições de um Ensaio Clínico
Os pesquisadores utilizaram dados do programa norte-americano All of Us Research Program para realizar uma emulação de ensaio clínico-alvo. Essa metodologia procura aproximar uma análise observacional das condições de um estudo randomizado, definindo previamente critérios de elegibilidade, início do acompanhamento, comparadores ativos e desfechos.
Foram analisadas duas coortes de novos usuários de medicamentos para o diabetes tipo 2:
- 10.213 pacientes na comparação entre semaglutida e outros medicamentos redutores da glicose, dos quais 2.586 iniciaram semaglutida;
- 8.605 pacientes na comparação entre semaglutida e inibidores de SGLT2, dos quais 2.814 iniciaram semaglutida.
Os participantes foram acompanhados entre 2018 e 2023. O desfecho foi definido pela ocorrência de um novo diagnóstico de crise epiléptica ou epilepsia, identificado por códigos registrados nos prontuários eletrônicos.
Após o balanceamento de características clínicas, demográficas e terapêuticas por ponderação pelo inverso da probabilidade de tratamento, o uso da semaglutida foi associado a:
- 56% menor risco relativo de crises epilépticas de início na vida adulta em comparação com outros medicamentos redutores da glicose: razão de risco, ou hazard ratio (HR), de 0,44; intervalo de confiança de 95% (IC95%) de 0,25 a 0,79;
- 52% menor risco relativo em comparação com os inibidores de SGLT2: HR de 0,48; IC95% de 0,27 a 0,85.
Em quatro anos, a diferença absoluta de risco foi de 1,78 ponto percentual em relação aos demais medicamentos e de 1,46 ponto percentual em relação aos inibidores de SGLT2.
Em uma análise complementar por estimativa direcionada de máxima verossimilhança, a semaglutida foi associada a aproximadamente 14 eventos a menos por mil pacientes em comparação com outros medicamentos e oito eventos a menos por mil pacientes em comparação com os inibidores de SGLT2. Os números necessários para tratar estimados foram de 70 e 131, respectivamente.[1]
Resultado Parece Não Ser Explicado Apenas Pela Glicemia ou Pelo Peso
Um dos aspectos mais interessantes do estudo foi a análise de mediação. Os pesquisadores avaliaram quanto da associação observada poderia ser explicado pelas mudanças na hemoglobina glicada e no índice de massa corporal.
A mediação pela redução da HbA1c foi estimada em apenas 2,4% na comparação com outros medicamentos e em 6,5% na comparação com os inibidores de SGLT2. A participação das mudanças no índice de massa corporal foi inferior a 1%.
Esses achados sugerem que o possível efeito neurológico da semaglutida não seria consequência exclusiva do melhor controle glicêmico ou da perda ponderal. Entretanto, uma análise de mediação em dados observacionais não comprova um mecanismo biológico direto e continua sujeita a fatores de confusão não mensurados.
Por Que um Agonista de GLP-1 Poderia Influenciar o Risco de Crises?
O diabetes tipo 2 pode contribuir para crises epilépticas de início tardio por diferentes vias. Doença cerebrovascular, alterações microvasculares, resistência à insulina cerebral, estresse oxidativo e inflamação crônica podem favorecer lesão neuronal e hiperexcitabilidade.
Os receptores de GLP-1 também são encontrados no sistema nervoso central. Estudos experimentais sugerem que sua ativação pode modular a atividade da micróglia, reduzir a produção de mediadores inflamatórios, limitar a ativação neurotóxica dos astrócitos e proteger os neurônios contra apoptose e estresse oxidativo.
Em modelos experimentais de epilepsia, a ativação do receptor de GLP-1 reduziu neuroinflamação, morte neuronal e gravidade das crises. Esses resultados oferecem plausibilidade biológica para os achados epidemiológicos, mas ainda não demonstram que o mesmo mecanismo produza prevenção clinicamente relevante em seres humanos.[4]
Achado Reforça Resultados Anteriores
O novo estudo não é uma observação isolada. Uma metanálise publicada em 2024 reuniu 27 ensaios clínicos de medicamentos redutores da glicose, com quase 200 mil participantes. Embora crises e epilepsia não fossem os desfechos principais desses ensaios, os dados de segurança indicaram redução de 24% no risco combinado de crises de início tardio e epilepsia entre usuários das classes mais recentes de antidiabéticos, em comparação com placebo.[3]
Outra coorte, publicada na Neurology em 2026, comparou 452.766 pessoas com diabetes tipo 2 que iniciaram um agonista de GLP-1 ou um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). O uso de agonistas de GLP-1 foi associado a risco 16% menor de epilepsia. Na análise individual dos medicamentos, a semaglutida apresentou a associação mais pronunciada, com HR de 0,68.[2]
A consistência entre estudos com diferentes bases de dados e comparadores aumenta o interesse científico sobre o tema. Ainda assim, as evidências humanas disponíveis permanecem predominantemente observacionais.
O Que os Resultados Significam Para a Prática Clínica?
Os achados não estabelecem uma nova indicação para a semaglutida. O medicamento não deve ser prescrito com o objetivo de prevenir ou tratar epilepsia, nem substituir medicamentos anticrise.
Para o endocrinologista, os resultados acrescentam uma possível dimensão neurológica ao perfil de benefícios da semaglutida em pacientes com diabetes tipo 2. A existência de epilepsia ou maior risco neurológico, entretanto, ainda não deve ser considerada isoladamente como critério para escolha do tratamento antidiabético.
Para o neurologista, as evidências são relativamente tranquilizadoras quanto ao uso de agonistas de GLP-1 em pacientes que também apresentam epilepsia, obesidade ou diabetes tipo 2. Uma revisão recente não identificou sinal consistente de agravamento das crises, embora ressalte a necessidade de estudos prospectivos específicos.[5]
Como os agonistas de GLP-1 retardam o esvaziamento gástrico, deve-se manter atenção à possibilidade de alteração no tempo de absorção de medicamentos anticrise administrados por via oral, sobretudo na presença de vômitos ou sintomas gastrointestinais intensos. Também é necessário evitar desidratação, distúrbios eletrolíticos e hipoglicemia — esta última principalmente quando a semaglutida é combinada com insulina ou sulfonilureias — porque essas condições podem reduzir o limiar convulsivo.
Limitações Impedem Concluir Causalidade
Os próprios autores destacam limitações importantes. A ocorrência de crises e epilepsia foi identificada por códigos diagnósticos, sem confirmação clínica individual, revisão de eletroencefalogramas ou caracterização do tipo de crise.
O número absoluto de eventos foi relativamente baixo. Além disso, fatores como consumo de álcool, predisposição genética, adesão ao tratamento, gravidade do diabetes, nível socioeconômico e acesso aos medicamentos podem não ter sido completamente controlados.
Também é possível que médicos tenham selecionado a semaglutida para pacientes com perfil clínico diferente daqueles que receberam outros tratamentos. Mesmo técnicas estatísticas avançadas não eliminam totalmente esse chamado confundimento residual.
Portanto, os dados devem ser entendidos como geradores de hipótese. Ensaios prospectivos, com adjudicação neurológica dos eventos e acompanhamento mais prolongado, serão necessários para determinar se a semaglutida exerce efetivamente algum efeito antiepileptogênico.
Conclusão
Em pessoas com diabetes tipo 2, o início da semaglutida foi associado a uma incidência substancialmente menor de crises epilépticas ou epilepsia de início na vida adulta em comparação com inibidores de SGLT2 e outros medicamentos redutores da glicose.
A associação pareceu amplamente independente das alterações da HbA1c e do peso, levantando a hipótese de mecanismos neuroprotetores relacionados à modulação da neuroinflamação e do estresse oxidativo.
Apesar de promissores, os resultados não comprovam causalidade e não justificam o uso da semaglutida para prevenção ou tratamento de epilepsia. No momento, seu principal valor é ampliar a investigação sobre a interface entre metabolismo, inflamação cerebral e epileptogênese.
Referências
- Eun Y, Bong S, Koh HY, Trousdale RK, Cho YM, Jang Y, et al. Semaglutide and risk of adult-onset seizure: a target trial emulation. Neurology. 2026;107(1):e218174. doi:10.1212/WNL.0000000000218174. Disponível em: https://www.lifescience.net/publications/2065041/semaglutide-and-risk-of-adult-onset-seizure-a-targ/
- Cheng CY, Lo SC, Huang CN, Yang YS, Wang YH, Kornelius E. Association between GLP-1 receptor agonist use and epilepsy risk in type 2 diabetes. Neurology. 2026;106(1):e214509. doi:10.1212/WNL.0000000000214509. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41370744/
- Sindhu U, Sharma A, Zawar I, Punia V. Newer glucose-lowering drugs reduce the risk of late-onset seizure and epilepsy: a meta-analysis. Epilepsia Open. 2024;9(6):2528-36. doi:10.1002/epi4.13091. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39487832/
- Zhang K, Yang Z, Yang Z, Du L, Zhou Y, Fu S, et al. Targeting microglial GLP1R in epilepsy: a novel approach to modulate neuroinflammation and neuronal apoptosis. Eur J Pharmacol. 2024;981:176903. doi:10.1016/j.ejphar.2024.176903. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299924005922?
- Pinto LF, Guerreiro CAM. GLP-1 receptor agonists in people with epilepsy: a scoping review of clinical data, safety, and therapeutic implications. Seizure. 2026;140:1-9. doi:10.1016/j.seizure.2026.05.013.
