A relação entre diabetes tipo 2 (DM2) e declínio cognitivo vem ganhando crescente atenção. Além das complicações cardiovasculares, renais e metabólicas já bem estabelecidas, o DM2 está associado a maior risco de comprometimento cognitivo e demência.
Nesse contexto, uma questão relevante começa a emergir: a escolha do tratamento antidiabético poderia também influenciar o risco futuro de demência?
Um estudo publicado em 2025 no JAMA Neurology avaliou essa hipótese ao comparar agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RA), inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2i) e outros medicamentos de segunda linha para diabetes.[1]
GLP-1RA e SGLT2i Associados a Menor Risco de Demência
Tang e colaboradores utilizaram dados de prontuários eletrônicos do consórcio norte-americano OneFlorida+ Clinical Research Consortium, abrangendo o período de 2014 a 2023.[1]
Foram incluídos pacientes com 50 anos ou mais, diabetes tipo 2 e sem diagnóstico prévio de doença de Alzheimer ou demências relacionadas (ADRD).
O estudo utilizou a metodologia de target trial emulation, uma estratégia que procura aproximar uma análise observacional das condições de um ensaio clínico hipotético.
Foram construídas três comparações principais:
- GLP-1RA versus outros antidiabéticos de segunda linha;
- SGLT2i versus outros antidiabéticos de segunda linha;
- GLP-1RA versus SGLT2i.
As coortes incluíram 33.858 pacientes na comparação GLP-1RA versus outros medicamentos, 34.185 pacientes na comparação envolvendo SGLT2i e 24.117 pacientes na comparação direta entre GLP-1RA e SGLT2i.[1]
Redução Relativa de 33% Associada aos GLP-1RA
Após ajuste por inverse probability of treatment weighting (IPTW), os pacientes que iniciaram tratamento com GLP-1RA apresentaram incidência de Alzheimer e demências relacionadas de 4,35 casos por 1.000 pessoas-ano, comparados a 6,60 por 1.000 pessoas-ano entre aqueles que receberam outros antidiabéticos.[1]
HR 0,67 (IC95% 0,47–0,96)
Ou seja, o uso de GLP-1RA foi associado a um risco relativo 33% menor de Alzheimer e demências relacionadas em comparação com outros medicamentos hipoglicemiantes de segunda linha. A diferença absoluta foi de 2,26 casos a menos por 1.000 pessoas-ano.
SGLT2i Também Apresentaram Associação Significativa
A incidência ajustada foi de 4,19 casos por 1.000 pessoas-ano com SGLT2i versus 7,23 com outros antidiabéticos.
HR 0,57 (IC95% 0,43–0,75)
Portanto, o início de SGLT2i foi associado a um risco relativo 43% menor de Alzheimer e demências relacionadas quando comparado a outros medicamentos de segunda linha.[1] A diferença absoluta foi de 3,05 casos a menos por 1.000 pessoas-ano.
GLP-1RA Versus SGLT2i: Houve Diferença?
Não. Na comparação direta entre as duas classes, as incidências foram bastante semelhantes: 3,65 casos/1.000 pessoas-ano com GLP-1RA e 3,74 casos/1.000 pessoas-ano com SGLT2i.
O HR ajustado foi 0,97 (IC95% 0,72–1,32), sem diferença estatisticamente significativa.[1] Assim, os dados não permitem afirmar superioridade de uma classe sobre a outra em relação ao risco de demência.
Por Que Diabetes e Demência Estão Relacionados?
A associação entre diabetes e deterioração cognitiva é provavelmente multifatorial. Resistência à insulina, hiperglicemia crônica, disfunção vascular, inflamação sistêmica, estresse oxidativo e doença microvascular cerebral são alguns dos mecanismos propostos para explicar a maior vulnerabilidade neurológica observada em pessoas com diabetes.[2-4]
Nesse cenário, medicamentos que atuam sobre diferentes componentes da doença cardiometabólica despertam interesse por seus possíveis efeitos além do controle glicêmico.
Os GLP-1RA, por exemplo, têm sido investigados experimentalmente em relação a mecanismos envolvendo neuroinflamação, resistência insulínica cerebral e neurodegeneração.[5]
Já os SGLT2i apresentam benefícios cardiovasculares e renais bem estabelecidos, fatores potencialmente relevantes para a preservação da saúde cerebral ao longo do envelhecimento.[6]
Entretanto, esses mecanismos não demonstram, por si só, que essas classes previnam doença de Alzheimer.
O Estudo Prova que GLP-1RA ou SGLT2i Previnem Alzheimer?
Não. Essa é uma distinção fundamental para a interpretação clínica do trabalho.
Apesar do grande número de pacientes, do desenho de target trial emulation, do uso de IPTW e da consistência observada em diferentes análises de sensibilidade, trata-se de um estudo observacional retrospectivo.[1]
Consequentemente, permanece possível a existência de confundimento residual e de diferenças entre os pacientes que receberam cada tratamento. Além disso, os casos de Alzheimer e outras demências foram identificados principalmente por códigos diagnósticos presentes nos registros eletrônicos de saúde.
Portanto, os resultados devem ser interpretados como uma associação entre exposição aos medicamentos e menor incidência de demência, e não como demonstração de causalidade ou indicação dessas terapias para prevenção de Alzheimer.
Um Novo Ponto de Encontro entre Neurologia e Medicina Cardiometabólica?
O estudo reforça uma mudança importante na forma de compreender as doenças neurodegenerativas. A prevenção da demência pode não depender exclusivamente de intervenções neurológicas tardias. Controle da pressão arterial, diabetes, obesidade, doença cardiovascular e outros fatores de risco ao longo da vida podem desempenhar papel relevante na trajetória de saúde cerebral.[2-4]
Os resultados publicados no JAMA Neurology acrescentam uma hipótese particularmente interessante: dentro do próprio tratamento do diabetes, diferentes estratégias farmacológicas podem estar associadas a diferentes trajetórias de risco neurológico.
Para o neurologista, isso amplia a importância da avaliação cardiometabólica do paciente. Para endocrinologistas e cardiologistas, acrescenta uma dimensão potencialmente neurológica às decisões terapêuticas tomadas muitos anos antes do surgimento clínico da demência.
A confirmação desse possível efeito neuroprotetor, entretanto, dependerá de estudos prospectivos e ensaios clínicos especificamente desenhados para avaliar desfechos cognitivos e demência.
Referências
- Tang H, Donahoo WT, DeKosky ST, Lee YA, Kotecha P, Svensson M, et al. GLP-1RA and SGLT2i medications for type 2 diabetes and Alzheimer disease and related dementias. JAMA Neurol. 2025;82(5):439-449. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.0353.
- Biessels GJ, Despa F. Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):591-604. doi: 10.1038/s41574-018-0048-7.
- Livingston G, Huntley J, Liu KY, Costafreda SG, Selbæk G, Alladi S, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet. 2024;404(10452):572-628. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01296-0.
- van Sloten TT, Sedaghat S, Carnethon MR, Launer LJ, Stehouwer CDA. Cerebral microvascular complications of type 2 diabetes: stroke, cognitive dysfunction, and depression. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(4):325-336. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30405-X.
- Hölscher C. Protective properties of GLP-1 and associated peptide hormones in neurodegenerative disorders. Br J Pharmacol. 2022;179(4):695-714. doi: 10.1111/bph.15508.
- McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, et al. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA Cardiol. 2021;6(2):148-158. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511.
