Clin. Cancer Res; 2022 Jan 04

• Devido ao término precoce do acúmulo, este estudo randomizado não mostrou melhora na sobrevida livre de progressão ou global com uma combinação de everolimo/fulvestranto/anastrozol em comparação com fulvestranto sozinho em pacientes com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal (HR) e HER2 negativo. Células tumorais circulantes na linha de base e ctDNA usando o número de cópias genômicas foram prognósticos de sobrevivência.

• O uso da combinação everolimus/fulvestranto/anastrozol não pode ser recomendado como tratamento de primeira linha para esta população.

Terapia endócrina em combinação com um inibidor de CDK4/6(i) tornou-se um padrão de tratamento para pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2- recém-diagnosticado com base em melhorias significativas tanto na sobrevida livre de progressão quanto na sobrevida global. Na era anterior à disponibilidade do CDK4/6i, os ensaios se concentraram na identificação do sequenciamento ideal de terapias hormonais, usando estratégias hormonais combinadas e incorporando o único tratamento direcionado disponível na época, o everolimo. O estudo atual avaliou a combinação de fulvestrant mais everolimus versus fulvestrant, everolimus e anastrozol em comparação com fulvestrant sozinho como tratamento de primeira linha. O protocolo incluiu um componente de tradução com medição de células tumorais circulantes e DNA tumoral circulante na linha de base, ciclo 2 e no momento da progressão, com a hipótese de que essa informação poderia predizer quais pacientes se beneficiariam de mais terapia. Infelizmente, embora o tamanho da amostra original fosse de 825, o estudo foi encerrado após acumular apenas 37 pacientes. Em 2015, o primeiro CDK4/6i, palbociclibe, foi aprovado, alterando consideravelmente os padrões de tratamento. Com a ressalva, o poder do estudo foi significativamente limitado, os resultados indicaram nenhum benefício para as combinações de everolimus e apenas o valor prognóstico do ctDNA e CTCs foi mostrado. Os desafios enfrentados com a realização deste ensaio evidenciam um cenário que está se tornando cada vez mais comum. Ou seja, durante o curso de um estudo (ou logo após) a prática clínica padrão muda, colocando em questão a relevância dos dados e/ou dificultando a conciliação dos resultados do estudo com informações mais recentes. Para ensaios que envolvem novas terapias, isso pode ser especialmente difícil devido ao custo e ao tempo necessários para desenvolver esses agentes. Assim, pelo menos para novas terapias, há um movimento no sentido de usar desenhos de ensaios flexíveis ou adaptativos. Essas estratégias oferecem maior flexibilidade na identificação do benefício clínico ideal, permitindo que os estudos sejam mais eficientes e, esperançosamente, superem alguns dos desafios enfrentados devido às mudanças nos cenários de tratamento.

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