Lancet Oncol; 2022 Jan 13

• Este estudo multicêntrico randomizado investigou o benefício da inibição de PD-L1 e CTLA-4 com ou sem radioterapia para o aumento da imunidade antitumoral em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Os pacientes receberam uma combinação de durvalumab e tremelimumab sozinhos ou junto com radioterapia. Não foram observadas diferenças na taxa de resposta geral entre os pacientes que receberam os medicamentos sozinhos e aqueles que foram tratados com medicamentos e radioterapia (P = 0,64).

• A radioterapia não aumentou a resposta à inibição de PD-L1 e CTLA-4 em pacientes com NSCLC. No entanto, o uso de biomarcadores preditivos refinados para melhorar a seleção de pacientes pode melhorar as taxas de resposta.

FUNDO

Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que é resistente à terapia direcionada a PD-1 e PD-L1 (PD[L]-1) têm resultados ruins. Estudos sugerem que a radioterapia pode aumentar a imunidade antitumoral. Portanto, investigamos o benefício potencial da inibição de PD-L1 (durvalumab) e CTLA-4 (tremelimumab) isoladamente ou combinada com radioterapia.

MÉTODOS

Este estudo aberto, multicêntrico, randomizado, de fase 2, foi realizado pela Rede de Ensaios Clínicos Experimentais de Terapêutica do Instituto Nacional do Câncer em 18 locais dos EUA. Pacientes com 18 anos ou mais com NSCLC metastático, um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 e progressão durante a terapia anterior com PD(L)-1 eram elegíveis. Eles foram aleatoriamente designados (1:1:1) em um sistema baseado na web pelo estatístico do estudo usando um esquema de bloco permutado (tamanhos de bloco de três ou seis) sem estratificação para receber durvalumabe (1500 mg por via intravenosa a cada 4 semanas por um período máximo de de 13 ciclos) mais tremelimumabe (75 mg por via intravenosa a cada 4 semanas por um máximo de quatro ciclos) sozinho ou com dose baixa (0,5 Gy administrado duas vezes por dia, repetido por 2 dias durante cada um dos primeiros quatro ciclos de terapia) ou radioterapia hipofracionada (24 Gy total administrado em três frações de 8 Gy apenas durante o primeiro ciclo), 1 semana após a administração inicial de durvalumabe-tremelimumabe. O tratamento do estudo foi continuado até 1 ano ou até a progressão. O desfecho primário foi a taxa de resposta geral (a melhor resposta confirmada localmente avaliada de uma resposta parcial ou completa) e, juntamente com a segurança, foi analisada em pacientes que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov, NCT02888743, e agora está completo. O desfecho primário foi a taxa de resposta geral (a melhor resposta confirmada localmente avaliada de uma resposta parcial ou completa) e, juntamente com a segurança, foi analisada em pacientes que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov, NCT02888743, e agora está completo. O desfecho primário foi a taxa de resposta geral (a melhor resposta confirmada localmente avaliada de uma resposta parcial ou completa) e, juntamente com a segurança, foi analisada em pacientes que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov, NCT02888743, e agora está completo.

DESCOBERTAS

Entre 24 de agosto de 2017 e 29 de março de 2019, 90 pacientes foram inscritos e designados aleatoriamente, dos quais 78 (26 por grupo) foram tratados. Este estudo foi interrompido devido à futilidade avaliada em uma análise provisória. Em um acompanhamento médio de 12,4 meses (IQR 7,8-15,1), não houve diferenças nas taxas de resposta geral entre o grupo de durvalumabe-tremelimumabe sozinho (três [11,5%, 90% CI 1· 2-21·8] de 26 pacientes) e o grupo de radioterapia de baixa dose (dois [7,7%, 0,0-16·3] de 26 pacientes; p=0,64) ou o grupo de radioterapia hipofracionada (três [11,5%, 1,2-21,8] de 26 pacientes; p=0,99). Os eventos adversos de grau 3-4 mais comuns foram dispneia (dois [8%] no grupo de durvalumabe-tremelimumabe sozinho; três [12%] no grupo de radioterapia de baixa dose; e três [12%] no grupo de radioterapia hipofracionada) e hiponatremia (um [4%] no grupo durvalumabe-tremelimumabe isolado vs dois [8%] no grupo de radioterapia de baixa dose vs três [12%] no grupo de radioterapia hipofracionada grupo). Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em um (4%) paciente no grupo de durvalumabe-tremelimumabe isolado (erupção maculopapular), cinco (19%) pacientes no grupo de radioterapia de baixa dose (dor abdominal, diarreia, dispneia, hipocalemia e insuficiência respiratória) e quatro (15%) pacientes do grupo hipofracionado (insuficiência adrenal, colite, diarreia e hiponatremia). No grupo de radioterapia de baixa dose, houve uma morte por insuficiência respiratória potencialmente relacionada à terapia do estudo. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em um (4%) paciente no grupo de durvalumabe-tremelimumabe isolado (erupção maculopapular), cinco (19%) pacientes no grupo de radioterapia de baixa dose (dor abdominal, diarreia, dispneia, hipocalemia e insuficiência respiratória) e quatro (15%) pacientes do grupo hipofracionado (insuficiência adrenal, colite, diarreia e hiponatremia). No grupo de radioterapia de baixa dose, houve uma morte por insuficiência respiratória potencialmente relacionada à terapia do estudo. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em um (4%) paciente no grupo de durvalumabe-tremelimumabe isolado (erupção maculopapular), cinco (19%) pacientes no grupo de radioterapia de baixa dose (dor abdominal, diarreia, dispneia, hipocalemia e insuficiência respiratória) e quatro (15%) pacientes do grupo hipofracionado (insuficiência adrenal, colite, diarreia e hiponatremia). No grupo de radioterapia de baixa dose, houve uma morte por insuficiência respiratória potencialmente relacionada à terapia do estudo. diarreia e hiponatremia). No grupo de radioterapia de baixa dose, houve uma morte por insuficiência respiratória potencialmente relacionada à terapia do estudo. diarreia e hiponatremia). No grupo de radioterapia de baixa dose, houve uma morte por insuficiência respiratória potencialmente relacionada à terapia do estudo.

INTERPRETAÇÃO

A radioterapia não aumentou as respostas à inibição combinada de PD-L1 mais CTLA-4 em pacientes com NSCLC resistente à terapia com PD(L)-1. No entanto, a terapia com PD-L1 mais CTLA-4 pode ser uma opção de tratamento para alguns pacientes. Estudos futuros devem refinar biomarcadores preditivos nesse cenário.

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