Antecedentes: As estratégias para sequenciar terapias modificadoras da doença (DMTs) em pacientes com esclerose múltipla (EM) incluem escalonamento, alta eficácia precoce, indução e descalonamento.

Objetivo: Fornecer uma perspectiva sobre a desescalada, que visa igualar a relação benefício/risco do DMT em pacientes idosos.

Métodos: Reanalisamos dados de uma coorte retrospectiva do mundo real de pacientes com esclerose múltipla para modelar a atividade da doença para DMTs orais (fumarato de dimetil e fingolimode) e infusíveis de maior eficácia (natalizumabe e rituximabe) por idade. Para pacientes com EM recidivante, realizamos uma análise controlada e estratificada examinando as chances de atividade da doença para DMTs orais versus infusíveis em pacientes <45 ou ≥45 anos. Revisamos a literatura para identificar riscos de DMT e preditores de descontinuação segura.

Resultados: Pacientes mais jovens tiveram menor probabilidade de atividade da doença em DMTs infusíveis versus orais. Não houve diferença estatística após a idade de 54,2 anos. Quando dicotomizados, os pacientes <45 anos em uso de DMTs orais apresentaram maior chance de atividade da doença em comparação aos pacientes em uso de DMTs infusíveis, enquanto entre aqueles ≥45 anos não houve diferença. A revisão da literatura observou que os eventos adversos aumentam com o envelhecimento, notadamente infecções em pacientes com maior incapacidade e maior duração do DMT. Além disso, identificamos fatores preditivos de reativação da doença, incluindo idade, estabilidade clínica e atividade de ressonância magnética.

Conclusão: Em uma coorte do mundo real de pacientes com EM recorrente, DMTs de alta eficácia tiveram menos benefícios com o envelhecimento, mas foram associados a riscos aumentados. Essa coorte ajuda a superar algumas limitações de estudos em que pacientes mais velhos foram excluídos. Para equilibrar melhor os benefícios/riscos, propomos uma abordagem de desescalada de DMT para pacientes idosos com EM.

Introdução

A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória com neurodegeneração associada que afeta o sistema nervoso central (SNC) ( 1 ). Mais de 20 terapias modificadoras da doença (DMTs) estão agora disponíveis que, tanto em ensaios clínicos quanto em estudos do mundo real, reduzem as medidas da atividade da doença, incluindo novas recaídas, lesões de ressonância magnética e incapacidade acumulada ( 2 ). Dadas as diferenças de eficácia, tolerabilidade, custo e segurança, a seleção de DMT requer uma ampla tomada de decisão compartilhada entre médicos e pacientes. Essas decisões são complicadas e devem ser reavaliadas periodicamente, pois a recidiva e a atividade da doença de ressonância magnética geralmente diminuem com a idade do paciente e a duração da doença, provavelmente refletindo uma medida clínica de imunossenescência ( 3 ).). Além disso, o risco de infecções e, em menor grau, de outros eventos adversos frequentemente aumenta com a idade ( 4 – 7 ). Dado o número de DMTs e a variabilidade da atividade da doença ao longo da vida, atualmente há pouco consenso sobre as melhores abordagens de tratamento.

Aqui, exploraremos o que fazer mais tarde no tratamento de pacientes com EM e forneceremos nossa perspectiva para considerar uma abordagem de desescalada. Avaliamos o efeito da idade na atividade da doença a partir de uma publicação recente comparando rituximabe com natalizumabe, fingolimode e fumarato de dimetila em um cenário real de 1.246 pacientes ( 8 ). Aplicamos as lições aprendidas com o risco do rituximab no cenário do mundo real de 1.000 pacientes e outras literaturas para melhor informar nossa perspectiva sobre o desescalonamento da terapia no tratamento de pacientes com EM ( 9 ). Além disso, revisamos a literatura para identificar fatores associados à atividade da doença em estudos de descontinuação do DMT para informar uma perspectiva sobre como usar a desescalada como estratégia de tratamento.

Métodos

Nossa análise utilizou dados coletados para um estudo observacional retrospectivo anterior, incluindo participantes com diagnóstico de EM; iniciou rituximab, natalizumab, fingolimode ou fumarato de dimetilo no Rocky Mountain MS Center da Universidade do Colorado entre janeiro de 2010 e outubro de 2013; e, apenas para pacientes com natalizumabe, tiveram um teste de sorologia para JCV negativo no início do estudo. Metodologia detalhada e características da amostra do estudo foram relatadas anteriormente ( 8 ).

Nós dicotomizamos os pacientes em dois grupos de exposição definidos como recebendo DMT oral ou DMT infusível. Nosso resultado binomial foi uma medida de eficácia composta definida como o paciente experimentando uma recaída clínica, uma lesão contrastante e/ou uma nova lesão T2 na RM de acompanhamento dentro de 2 anos do início do medicamento e durante o tratamento. Os dados foram então modelados com modelos aditivos generalizados para nosso resultado binomial e splines de suavização de regressão cúbica penalizados para o efeito da idade para toda a coorte e separadamente por tipo de DMT (oral ou infusível). Usando essa abordagem de modelagem, foi identificada a idade para a qual os intervalos de confiança de 95% se sobrepõem, indicando que não há diferença significativa entre os grupos.

Além disso, para pacientes com formas recorrentes de EM, realizamos uma análise estratificada examinando as chances de atividade da doença para aqueles em DMTs orais versus infusíveis entre pacientes <45 ou ≥45 anos de idade. Para esta análise de subgrupo, três modelos foram usados, incluindo regressão logística simples, regressão logística ajustada e regressão logística no grupo amostral 1:1 vizinho mais próximo pareado por escores de propensão (PS) com substituição controlando adicionalmente as covariáveis. Métodos de ajuste controlados por idade, duração da doença, sexo, realce de contraste na RM inicial e carga da doença inicial (leve, moderada, grave, ausente). Como análise de sensibilidade, também examinamos o resultado da recidiva clínica individualmente usando regressão logística simples e regressão logística ajustada.

Resultados

Nosso estudo incluiu um total de 1.246 participantes composto por 613 pacientes em DMTs orais (271 fingolimode, 342 fumarato de dimetil) e 633 pacientes em DMTs infusíveis (182 rituximab, 451 natalizumab). As Figuras 1A,B demonstram a probabilidade de experimentar atividade da doença dentro de 2 anos após o início do medicamento por idade no momento do início do medicamento para toda a coorte e separada por tipo de terapia, respectivamente. Ao examinar a probabilidade de atividade da doença por tipo de terapia, há uma diferença estatisticamente significativa entre DMTs orais e infusíveis até a idade de 54,2 anos, quando os intervalos de confiança começam a se sobrepor.

Discussão

Estratégias de tratamento

Os estudos de estratégias de tratamento se concentraram principalmente na escolha do DMT no início do curso da doença e na troca de DMT, geralmente devido à intolerância ou perda percebida de eficácia. Como melhor sequenciar DMTs e por quanto tempo tratar pacientes com DMT continuam sendo questões fundamentais para as quais há evidências limitadas atualmente. As estratégias de sequenciamento incluem uma abordagem de escalonamento na qual DMTs menos potentes (por exemplo, acetato de glatirâmero, beta-interferons, teriflunomida, moduladores do receptor S1P ou fumaratos) são usados ​​primeiro, com transição para terapias mais potentes se houver evidência de inadequação ( Figura 1C ). Uma estratégia adicional é o uso precoce de DMTs de alta eficácia (por exemplo, depleção de células B, natalizumab; Figura 1D ).

Há evidências crescentes de que começar com DMTs de alta eficácia no início do curso da doença pode resultar em melhores resultados a longo prazo em comparação com a abordagem de escalonamento ( 10 – 12). Esse conceito de escalonamento de tratamento é comum na medicina. Os proponentes de uma estratégia de escalada na EM argumentam que a atividade da doença pode ser detectada cedo o suficiente para que o tratamento seja efetivamente escalado e que qualquer dano causado por essa atividade da doença inovadora é compensado pelos menores riscos desses DMTs menos potentes. Em condições neurológicas como a EM, no entanto, a preocupação é que essa inflamação resulte em danos permanentes ao SNC. Além disso, as técnicas atuais para avaliar a atividade da doença (incluindo marcadores de doença progressiva) são inadequadas, e provavelmente há piora “silenciosa” separada de recaídas evidentes que podem ser passíveis de intervenção e melhor tratadas com DMT mais eficaz. Dois ensaios estão em andamento para avaliar ainda mais o escalonamento e o tratamento precoce de alta eficácia – Eficácia do Intensivo Precoce vs. Abordagens de escalonamento para o tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente (DELIVER-MS, NCT03535298) e tradicional vs. Early Agressive Therapy for Multiple Sclerosis Trial (TREAT-MS, NCT03500328). A questão da duração do uso para terapia escalonada ou precoce de alta eficácia não é abordada nesses estudos relativamente curtos.

Uma terceira abordagem, menos comum, é o uso de terapias de indução ( Figura 1E ), como com alemtuzumab e cladribina. Esses medicamentos são usados ​​com pouca frequência, possivelmente porque estão associados a maiores riscos percebidos de infecções, câncer e/ou autoimunidade. O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas tem sido usado em um pequeno número de pacientes mais jovens com doença altamente ativa. Todas essas abordagens oferecem a possibilidade de imunossupressão que pode ser duradoura ou mesmo permanente, mas os pacientes tratados com abordagens de indução podem ter atividade da doença a longo prazo, o que pode exigir retratamento ou terapia de manutenção. Assim, a durabilidade dessas abordagens e a duração do uso de terapias secundárias após seu uso permanecem incertas.

Eficácia da terapia variável ao longo da vida

A esclerose múltipla (EM) tem componentes inflamatórios e degenerativos e, embora os mecanismos e o momento da transição para o curso progressivo da doença sejam muitas vezes incertos, o envelhecimento desempenha um papel fundamental tanto no acúmulo de incapacidade quanto na contribuição relativa da inflamação ativa ( 13 ). Como todos os DMTs de MS aprovados pela FDA são imunossupressores ou imunomoduladores, isso levou à avaliação de terapias por meio de ensaios de fase III principalmente na população <55 anos, quando a EM é tipicamente mais ativa. Embora existam diferenças individuais substanciais na atividade da doença entre os pacientes, os DMTs geralmente serão mais valiosos no início do curso da doença e em pacientes mais jovens. No entanto, a EM é mais prevalente em pacientes com mais de 50 anos, e muitos desses pacientes continuam com DMT ( 14 ,15 ). Estudos de coorte indicam que as taxas de recaída são dependentes da idade e do tempo, com o tempo medido desde o diagnóstico; em um estudo abrangendo 2.477 pacientes com seguimento médio de 20 anos, a taxa de recaída foi proposta para diminuir em 17% a cada 5 anos, com esse declínio acelerando com a idade ( 16 ). Esses dados clínicos são apoiados por dados de patologia que demonstram que as taxas de placas ativas (correlacionadas ao aumento das lesões na ressonância magnética) diminuem com a idade e a duração da doença ( 17 ). Vários ensaios de fase III de DMTs atualmente aprovados para EM demonstraram maior eficácia em análises de subgrupos de pacientes mais jovens ( 18 – 22). Isso é apoiado por um estudo de modelagem de mais de 28.000 pacientes com EM tratados com 13 tipos de DMT (variando de interferons a ocrelizumabe e siponimod) em ensaios clínicos demonstrando que DMTs de alta eficácia têm eficácia melhorada sobre outros DMTs em pacientes <40,5 anos, mas que DMTs geralmente não oferecem benefícios >53 anos ( 23). É importante lembrar que isso reflete o tratamento no nível da população, pois vemos que alguns pacientes mais velhos continuam a ter atividade da doença em seus 60 ou 70 anos. Nossa avaliação de uma população de esclerose múltipla no mundo real sugere que DMTs de alta eficácia ainda têm um benefício adicional em pacientes mais velhos pelo menos até os 45 anos em modelos binomiais, mas até 54,2 anos em modelos lineares. Isso provavelmente reflete a população mais velha e a falta de pacientes em DMTs de plataforma de eficácia mais baixa quando comparados à meta-análise de Weideman et al. ( 23). Nosso estudo é um estudo do mundo real e é limitado por nossa capacidade de controlar fatores como escolher entre tratamentos e quando/onde obter ressonâncias magnéticas. Portanto, a idade e a atividade da doença são determinantes dos resultados da descontinuação do DMT. O escore de descontinuação do DMT de Viena-Innsbruck prevê o risco de reativação da doença após a descontinuação do acetato de glatirâmero ou beta-interferons usando um cálculo ponderado com base na idade, atividade da doença na ressonância magnética (≥3 lesões T2 novas/aumentadas ou ≥1 lesão com realce de gadolínio) e duração da estabilidade (anos desde a recaída ou alteração do EDSS) ( 24 ). Nesse estudo, pacientes com idade <45 anos apresentaram HR 4,3 (2,5, 7,1), p < 0,001 e pacientes com idade ≥45 e <55 anos HR 2,1 (1,4, 3,8), p< 0,001, em comparação com pacientes ≥55 anos. Além disso, a atividade na ressonância magnética <6 meses antes da descontinuação teve um HR 3,9 (3,2, 4,9), p < 0,001, e a duração da estabilidade <4 anos teve um HR 4,4 (2,7, 8,3), p < 0,001 e ≥4 e <8 anos HR 2,3 (1,6, 4,5), p < 0,001, quando comparado com estabilidade ≥8 anos. Em última análise, a identificação de pacientes com maior probabilidade de precisar de DMT em andamento se beneficiará de modelos preditivos multimodais que abrangem dados radiológicos, clínicos e outros biomarcadores, além de idade e outros fatores demográficos.

Riscos terapêuticos variáveis ​​ao longo da vida

Além das preocupações relacionadas à diminuição do impacto terapêutico do DMT com o envelhecimento e a duração da doença, existem preocupações substanciais de que o envelhecimento aumenta os riscos do uso de DMT. A preocupação mais pronunciada é o risco de infecção grave e a relação direta desse risco com o envelhecimento e a incapacidade. Pacientes com esclerose múltipla apresentam risco aumentado de infecções, particularmente infecções do trato respiratório e urinário ( 4 ). Pacientes com esclerose múltipla também correm maior risco de hospitalização por infecções (ou seja, infecções graves) quando comparados a pacientes com condições reumatológicas, provavelmente ressaltando o impacto da incapacidade acumulada da EM ( 25). No contexto da incapacidade acumulada da EM e da redução geral da produção de linfócitos devido à imunossenescência, o risco de infecção aumenta com a idade e o DMT imunossupressor (por tráfico prejudicado, depleção celular ou hipogamaglobulinemia, dependendo do mecanismo do DMT).

Em geral, infecções graves (resultando em hospitalização) em uma coorte nacional sueca foram maiores para rituximabe (HR 1,7 em comparação com beta-interferons ou acetato de glatirâmero) do que para outros DMTs ( 26 ). Este estudo descobriu que a idade precisava ser considerada nessas comparações, pois o risco de infecção aumentava com a idade, assim como incapacidade, linfopenia, hipogamaglobulinemia e duração do tratamento. Avaliamos esses fatores recentemente em modelos multivariados em 1.000 pacientes em uso prolongado de rituximabe ( 9). Verificamos que todos esses fatores contribuíram para infecções, incluindo sexo masculino [OR 2,16 (1,24, 3,77)], duração do tratamento com rituximabe [OR 1,33 (1,17, 1,51)] e imunossupressão prévia [OR 2,41 (1,19, 4,86)], mas deficiência carregou mais peso usando modelos de seleção passo a passo. No entanto, a deficiência teve o maior efeito de aumentar o risco de infecções graves [suporte bilateral (andador) OR 3,14 (1,34. 7,37); cadeira de rodas OR 8,56 (4,47, 16,39)]. A hipogamaglobulinemia é um efeito adverso bem conhecido das terapias anti-CD20 e está associada à duração do uso de agentes depletores de células B; IgM baixo pode ocorrer em até 31% dos pacientes e IgG baixo em até 7% em 6 anos ( 27 ).

A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) devido à infecção pelo vírus JC é uma complicação do tratamento com múltiplos DMTs, mais frequentemente natalizumab. Em um estudo de coorte de 238 pacientes de pacientes tratados com natalizumabe que desenvolveram LMP, idade >50 anos foi associada a início mais precoce ( 28 ). Além disso, a idade está associada ao aumento da mortalidade por LMP no contexto de natalizumabe ( 5 ). A duração do tratamento com natalizumabe também é um fator de risco pronunciado ( 29 ). Casos de LMP, alguns com transferência de natalizumabe, também foram relatados com outros DMTs (principalmente com fumarato de dimetil e fingolimode) e podem ser mais comuns em pacientes mais velhos ( 30-33). Outras complicações infecciosas também estão relacionadas ao envelhecimento e à duração do tratamento. A meningite criptocócica associada ao fingolimode pode ser mais frequente em pacientes mais velhos e naqueles com duração de tratamento > 2 anos ( 34 ). O herpes zoster também é relatado com mais frequência com a idade avançada em vários DMTs ( 35 ). A preocupação com as infecções se estende aos efeitos do COVID-19, para os quais há risco adicional de resultados ruins com DMT anti-CD20 ( 36 , 37 ). A pandemia do COVID-19 também aumentou o foco em como certos DMTs podem reduzir a eficácia das vacinas COVID-19 ( 38 , 39 ). O estudo VELOCE de ocrelizumabe estende essa preocupação a vacinas adicionais ( 40).

Além disso, malignidade e outros eventos adversos específicos do agente são relatados em alguns casos ( 6 , 7 ). Em uma meta-regressão de 45 ensaios utilizando DMTs com uma variedade de mecanismos, DMTs depletivos (ocrelizumab e alemtuzumab) foram associados a maior incidência de neoplasias, com efeito naqueles >45 anos ( 41 ). Embora houvesse uma preocupação inicial com base em dados de ensaios de fase III de que ocrelizumabe pode levar a taxas aumentadas de câncer de mama, isso não foi demonstrado em uma análise de 11 ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização ( 27 ). Carcinoma basocelular, para o qual o risco aumenta com a idade, foi relatado com fingolimode ( 42 , 43). O edema macular associado ao fingolimode também tem sido mais comum em pacientes >41 anos ( 44 ). Em conjunto, isso sugere que os eventos adversos não infecciosos aumentam com a idade, mas esses dados não são robustos.

Desescalada como uma estratégia de tratamento – encontrando um equilíbrio

A história natural da EM muda com o envelhecimento, com menos recidivas e atividade da doença na RM. DMTs demonstraram pouco benefício na disfunção neurológica progressiva independente de recaídas, especialmente em pacientes mais velhos. Além disso, a segurança do DMT pode diminuir com a idade, principalmente devido ao aumento do risco de infecções. Finalmente, a maioria dos estudos de fase III que resultaram na aprovação de DMTs para EM foram realizados em indivíduos <55 anos, mas quase metade dos adultos com EM tem ≥55 anos, o que significa que há dados mínimos de segurança e eficácia em pacientes mais velhos com EM. Assim, se é necessário e seguro continuar o DMT à medida que as pessoas envelhecem, ainda não está claro. Estudos observacionais sugerem que o DMT pode ser interrompido com segurança mais tarde na vida, mas as condições e o momento em que isso pode ser feito com segurança, com risco mínimo de atividade recorrente da doença, permanecem obscuros.45 ). Para entender melhor esses riscos, dois estudos randomizados e controlados de descontinuação estão analisando a descontinuação de DMTs em pacientes mais velhos com EM. A descontinuação de DMTs na EM (DISCOMS, NCT03073603) está avaliando a interrupção de DMTs em pacientes com EM de todos os fenótipos que estão clinicamente estáveis ​​por 5 anos (radiologicamente estáveis ​​por 3 anos) e são ≥55 anos. Um segundo estudo analisa a retirada de DMT em pacientes com EM progressiva secundária inativa com mais de 50 anos (STOP-I-SEP, NCT03653273) e requer estabilidade clínica e radiológica por 3 anos. Um terceiro estudo examinará a descontinuação do tratamento em pacientes tão jovens quanto 18 anos, mas que estão estáveis ​​clínica e radiologicamente por 5 anos, Descontinuando o DMT na EM estável com início recorrente (DOT-MS, NCT04260711).

Escalonamento, indução e abordagens iniciais de alta eficácia podem ser sucedidas pela descontinuação final do DMT ao longo do tempo, e os riscos de seu uso podem não corresponder aos seus benefícios potenciais ao longo do espectro etário da EM. Como tal, a desescalada ( Figura 1F ) é uma extensão dessas estratégias emergentes que visa combinar a potência do DMT com a atividade da doença com base na história natural da EM e, de forma aspiracional, biomarcadores para a atividade da doença. Isso pode consistir em intervalo estendido ou dosagem reduzida, ou potencialmente transição para um DMT menos potente.

Os estudos de descalonamento geralmente envolvem a interrupção do natalizumabe devido a preocupações com o desenvolvimento de LMP e incluem estudos sobre a mudança para fingolimode e fumarato de dimetila ( 46 , 47 ). Esses estudos demonstraram que pacientes com tempos de transição mais curtos se saíram melhor e, embora haja uma tendência a favor da realização dessa transição em pacientes mais velhos (≥55 anos), isso não foi ajustado para tempos de transição ( 47). Embora os dados para dosagem de intervalo estendido e/ou dosagem reduzida de DMT de alta eficácia estejam evoluindo, essas estratégias podem resultar em eficácia preservada e risco reduzido de efeitos adversos, além de vantagens econômicas. Em última análise, as estratégias de descalonamento de acordo com os dados apresentados acima parecem corresponder melhor à atividade da doença e merecem ser estudadas com mais detalhes usando ensaios controlados randomizados otimizados pelo uso de biomarcadores personalizados para atividade da doença, bem como monitoramento clínico e radiográfico para recaída e deficiência.

Portanto, propomos uma abordagem de tratamento de desescalada para pacientes com EM. DMTs de alta eficácia são desproporcionalmente mais eficazes no início do curso da doença, defendendo o uso precoce. Isso também tira proveito da preocupação relativamente baixa com eventos adversos, pois esses pacientes são tipicamente mais jovens e têm baixos níveis de incapacidade. Por essas razões, o benefício do DMT de alta eficácia é antecipado. Devido à diminuição da eficácia do DMT e ao aumento dos riscos, à medida que os pacientes se aproximam dos 40-55 anos, deve-se considerar a redução da escala. Além da idade, a deficiência (especialmente em pacientes que necessitam de suporte bilateral ou cadeirantes) deve ser considerada, assim como fatores específicos de DMT que aumentam o risco de infecção, como soroconversão de JCV para natalizumabe, linfócitos <500/μl para fumarato de dimetila, ou hipogamaglobulinemia para terapias de depleção de células B. Se o paciente estiver clinicamente estável após o descalonamento, a descontinuação do DMT pode ser uma opção. Este processo deve ser discutido com os pacientes e ajustado com base no nível de conforto e desejo de tratamento agressivo.

Declaração de disponibilidade de dados

Os dados brutos que sustentam as conclusões deste artigo serão disponibilizados pelos autores, sem reservas indevidas.

Declaração de ética

Os estudos envolvendo participantes humanos foram revisados ​​e aprovados pelo Colorado Multiple Institution Review Board (COMIRB), afiliado à Universidade do Colorado. O consentimento informado por escrito para participação não foi exigido para este estudo de acordo com a legislação nacional e os requisitos institucionais.

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