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PracticeUpdate: Qual é a justificativa pré-clínica para combinar inibidores de BTK e Bcl-2 para tratamento de LLC?
Dr. Burger: Se você pensar pré-clinicamente sobre isso, você certamente poderia dizer que eles funcionam através de um mecanismo diferente, e se eles têm como alvo moléculas diferentes, essa pode ser sempre uma boa combinação. Os inibidores de BTK obviamente inibem essa enzima, a tirosina quinase de Bruton, e o venetoclax tem como alvo o BCL-2, que é essencial para manter as mitocôndrias funcionais e que mantém as células vivas. Então, houve alguns dados pré-clínicos, onde as células da LLC foram retiradas de pacientes que estavam atualmente em tratamento com ibrutinibe e, em seguida, foram expostos a diferentes drogas. E nesse tipo de esforço de triagem de drogas, a adição de venetoclax foi muito eficaz. Essa é a extensão que eu sei sobre esse raciocínio do lado pré-clínico, mas obviamente, a emoção realmente vem também dos dados clínicos.
PracticeUpdate: O que os dados de ensaios clínicos sugerem sobre a eficácia de ibrutinib e venetoclax na linha de frente?
Dr. Burger: Ibrutinibe, venetoclax administrado em conjunto é altamente eficaz e seguro na maioria dos pacientes com base em dados do nosso centro e também de outros estudos que foram feitos aqui nos EUA. E na Europa, é uma abordagem de duração limitada, onde muitas vezes os pacientes recebem o inibidor de BTK inicialmente por talvez alguns meses e depois é adicionado venetoclax. E então o tratamento combinado continua por aproximadamente dois anos. Nesse momento, muitos pacientes estão em remissão profunda, e a maioria dos pacientes torna-se negativa para doença mínima ou residual, e então o tratamento é interrompido. E a esperança é que esses pacientes que entraram em remissões profundas fiquem muito tempo sem nenhum tratamento e tenham remissões baixas, e talvez alguns pacientes sejam potencialmente curados. Só o tempo dirá porque esta combinação ainda é nova. Mas, o que podemos dizer é que muitos pacientes toleram esses tratamentos e entram em remissões profundas. E a esperança é que a leucemia deles não volte e acorde novamente, espero, por muitos anos.
PracticeUpdate: Existem preocupações de toxicidade relevantes com esta combinação de tratamento?
Dr. Burger: Os efeitos colaterais e as preocupações são muito parecidos com as toxicidades conhecidas sobre os inibidores de BTK e venetoclax. Obviamente, se você usa um inibidor de BTK, você deve observar os pacientes quanto a fibrilação atrial, hipertensão arterial, hematomas, eventos hemorrágicos. E com venetoclax, especialmente em pacientes idosos, vemos citopenias, onde os pacientes têm baixa contagem de neutrófilos, baixa contagem de plaquetas, às vezes alguma anemia. Há mais mielotoxicidade do venetoclax. Esses problemas geralmente podem ser resolvidos, por exemplo, por ajustes de dose de venetoclax ou mesmo ajustes de dose dos inibidores de BTK. Assim, muitos pacientes podem tolerar uma combinação, mas nem todos podem tolerar as doses completas de ambos os agentes.
PracticeUpdate: Você acredita que a terapia combinada deve ser considerada para a maioria dos pacientes com LLC?
Dr. Burger:Acho que seria uma proposta difícil neste momento porque o acompanhamento desses estudos de combinação ainda é curto e não há dados que eu conheça que mostrem um benefício de sobrevida geral desses tratamentos combinados em relação ao que atualmente considerar o tratamento padrão, que seria um inibidor de BTK como monoterapia ou venetoclax em combinação com o anticorpo CD20. Haverá estudos que estão estudando prospectivamente essas diferentes combinações, analisando a progressão ou a sobrevida global. E até que tenhamos esses dados, é difícil dizer qual subgrupo de pacientes realmente terá benefícios substanciais com essa combinação, talvez remissões de longo prazo, e quais pacientes podem não ter e podem ter recaídas. E a outra preocupação com uma recomendação mais ampla de combinação é que atualmente não temos um conjunto de dados maior para dizer qual terapia de resgate é eficaz e útil e como os pacientes estão se saindo se apresentarem recaída da doença após a terapia combinada. Por todas essas razões, acho que seria prematuro recomendar a terapia combinada em geral neste momento.
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