Interview with Manmeet Ahluwalia MD, FACP, MBA

PracticeUpdate: Qual é a lógica por trás da combinação de nivolumab e bevacizumab em diferentes níveis de dose, para pacientes com glioblastoma recorrente?

Dr. Ahluwalia: Estamos empolgados em apresentar nossas descobertas de um estudo randomizado de fase 2, aberto de nivolumabe mais dose padrão de bevacizumabe vs nivolumabe mais baixa dose de bevacizumabe em glioblastoma recorrente na reunião da Sociedade de Neuro-Oncologia em 2021, que foi realizada em Boston. Esta foi uma colaboração multicêntrica entre a Cleveland Clinic e o Dana-Farber Cancer Institute, e foi realizada durante meu tempo na Cleveland Clinic. Como todos sabemos, os resultados do glioblastoma recorrente permanecem sombrios. A maioria dos pacientes com glioblastoma recorrente sobrevive de 9 a 12 meses; portanto, há uma necessidade desesperada de encontrar novos tratamentos para essas populações de pacientes.

Também sabemos que o bloqueio da imunossupressão mediada pela morte programada 1 (PD1) resultou em benefício clínico em vários tipos de tumores. Os primeiros estudos dos quais nós e vários outros participamos foram incluídos no CheckMate 143, que foi um estudo randomizado de nivolumab versus bevacizumab em pacientes com glioblastoma recorrente. No entanto, o que descobrimos nesse estudo foi que os pacientes que foram tratados com nivolumab necessitaram de doses mais altas de esteróides. Também sabemos que os esteróides são imunossupressores, então em uma população de pacientes em que você está tentando usar imunoterapia, se você usar um agente que leve à imunossupressão, isso prejudicará o benefício da imunoterapia que você usa. Portanto, essa foi a base para nosso estudo, onde combinamos nivolumabe e bevacizumabe em pacientes com glioblastoma recorrente.

PracticeUpdate: O que motivou a decisão de investigar o bevacizumab em diferentes níveis de dose?

Dr. Ahluwalia: Na verdade, decidimos usar duas doses diferentes de bevacizumabe. Uma foi a dose padrão de bevacizumabe que foi definida como 10 mg por kg, administrada a cada duas semanas, assim como o rótulo da FDA. Também decidimos usar uma dose baixa de bevacizumabe com 3 mg por kg, a cada duas semanas. Isso foi baseado no trabalho do laboratório do Dr. Rakesh Jain na Harvard Medical School, onde pensamos que talvez usar uma dose menor de bevacizumab levaria a menos fenótipo mesenquimal no tumor.

PracticeUpdate: Qual foi o desenho do teste?

Dr. Ahluwalia: Este foi um estudo randomizado em que usamos uma dose padrão de nivolumab (240 mg) a cada duas semanas. Usamos as duas doses de bevacizumabe que descrevi. Um foi o braço um, com a dose padrão de bev, e o segundo foi o braço dois com uma dose baixa de bevacizumab. A população do estudo foi bastante padrão: mais de 18 anos de idade, primeira recorrência de glioblastoma, função orgânica normal, status de desempenho de mais de 70%. Só permitimos pacientes que estavam em sua primeira recorrência de glioblastoma. Os critérios de exclusão incluíram doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas e uso de Decadron de 4 mg ou mais.

Este foi um estudo de 90 pacientes quando houve randomização de um para um. O objetivo primário foi avaliar a eficácia do nivolumab, seja com dose padrão ou dose baixa de bevacizumab, medida pela sobrevida global em 12 meses.

PracticeUpdate: Quais foram as descobertas?

Dr. Ahluwalia: O que descobrimos com o estudo foi que a sobrevida global em 12 meses foi muito comparável em ambos os braços. Não houve diferença. A sobrevida global em um ano foi de 41% no braço A (que era a dose padrão de bevacizumabe) e 38% no braço B. A sobrevida livre de progressão foi de 5,6 meses para o braço A e 4,6 meses para o braço B. Ambos, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global foram muito comparáveis ​​ao que vimos com a monoterapia com bevacizumabe ou monoterapia com nivolumabe.

No entanto, o que foi interessante em nosso estudo: quando analisamos pacientes com menos de 60 anos ou mais de 60 anos, descobrimos que os pacientes com mais de 60 anos, na verdade, obtiveram maior benefício com o uso de dose padrão de bevacizumabe junto com nivolumabe. Isso é que eles foram tratados no braço A. Obviamente, este não foi o desfecho primário do estudo, e é uma análise post-hoc, e é intrigante.

PracticeUpdate: Que tipo de investigações e implicações adicionais podem ser extraídas dos resultados deste estudo?

Dr. Ahluwalia:O que também fizemos foi um número de trabalhos de tradução com este julgamento. Analisamos o sequenciamento de RNA de célula única com CITE-Seq para analisar amostras de células sanguíneas de 16 pacientes, na linha de base e oito semanas após o tratamento. Encontramos uma série de resultados de tradução intrigantes, que estamos explorando ainda mais, analisando os níveis de células supressoras derivadas de milóides e a assinatura do gene da resposta inflamatória. O que descobrimos foi que os pacientes tratados com a dose padrão de bev diminuíram as MDSCs e a assinatura do gene da resposta inflamatória em oito semanas. Isso se correlacionou com as respostas observadas nesta população de pacientes. Portanto, estamos explorando mais estudos de tradução com esta coorte para ver se podemos encontrar alguma hipótese para explorar ainda mais a combinação de nivolumabe e dose padrão de bevacizumabe, especialmente em pacientes com mais de 60 anos de idade. No entanto, com base no nosso julgamento, para toda a população de pacientes, não encontramos diferença nos resultados da combinação de nivolumabe com bevacizumabe em comparação com nivolumabe de agente único ou bevacizumabe de agente único. Muito obrigado pela sua atenção.

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